抗日战争全面爆发后，陈毅虽然加入了新四军，但并未在军部担任重要职务，他只是担任了一支队的司令员。这一安排显然没有充分发挥陈毅的能力，因此也造成了新四军在初期面临不少问题。
到了1939年，华中地区已经完全沦陷在日军的控制之下，但毛泽东和党中央却日益重视华中在抗战中的战略地位。因此，毛泽东认为新四军的任务不仅仅是保持江南的抗战局面，还必须迅速开辟整个华中地区的抗日根据地，尤其是苏北地区。
为贯彻这一战略，毛泽东指派周恩来于1939年2月专程前往皖南，向项英、叶挺、陈毅等人传达中央的指示，并与他们共同讨论制定了新四军的发展方针：“向南巩固，向东作战，向北发展。”这一方针首次明确提出了“向北”发展，是新四军战略方向的重大调整。
然而，在接下来的几个月里，项英等人未能有效落实这一方针。于是，毛泽东于4月21日再次通过中央书记处发出了关于发展华中武装力量的指示，强调华中的重要性，并指出：
展开剩余69%1. “华中是我党发展武装力量的主要地区，从战略上来看，华中是联系华北和华南的枢纽，关系到抗战的整体前景。”
2. “新四军江北指挥部应成为华中武装力量的领导中心，除了指挥现有武装力量外，还需要建立和发展新的队伍。”
3. “我们建议将项英同志调到华中，或者派陈毅同志来主持新四军指挥部。因为新四军在江南的兵力仅有万余人，而发展的前景受限，许多大员仅指挥几千人，这显然不符合他们的才能，建议东南局和新四军领导同志考虑全国局势和华中的重要性，抽调更多干部到江北。”
毛泽东在指示中明确提到，陈毅应该负责新四军的指挥部工作，并指出“许多大员仅指挥数千人，实不符合其才能的发展”。这一指示实际上是对项英及新四军前期工作的严厉批评。虽然指示中提到也可以让项英同志来华中，但毛泽东和党中央更倾向于让陈毅去主持指挥部。
尽管如此，这一指示并没有立即在新四军中得到落实。直到6月，毛泽东再次指示东南局：“必须大力发展华中党和游击战争的工作，在复杂环境下建立自己的根据地，成为全国长期抗战的枢纽。”然而，由于种种原因，陈毅依然未能前往担任军部工作。最终，新四军在8月将一、二支队合并，并于11月成立了江南指挥部，由陈毅和粟裕担任正副指挥。
1941年皖南事变后，党中央重新整顿新四军，并任命陈毅为代军长，正式接管新四军军部工作。此后，新四军进入了快速发展的新阶段，成为一支抗日劲旅。时至今日，一些新四军将领回忆说：“如果1939年陈毅就主持了新四军，或许皖南事变这样的悲剧就能避免。”
这一段历史在陈冠任著的《中国人民解放军十大元帅》一书中有详细记录，该书在中共党史出版社出版，成为年度畅销书，并一度名列中国军事图书热销榜首。
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